Hlavní příčiny narušení biosyntézy bílkovin v buňkách. Poruchy metabolismu bílkovin

Třetí formou poruch metabolismu bílkovin je disproteinóza, tedy stavy, kdy tvorba bílkovin není ani posilována, ani zeslabována, ale zvrácena. Takové situace jsou velmi rozmanité. Patří mezi ně například různé formy hemoglobinózy,- patologické procesy založené na přítomnosti jednoho nebo více abnormálních hemoglobinů v krvi, tedy hemoglobinů, jejichž syntéza je abnormální, což vede ke vzniku specifické bílkoviny se zcela novými vlastnostmi (snížený tropismus pro kyslík, snížená rozpustnost atd.) .

Dysproteinóza, která má velký klinický význam, je amyloidóza.

Tento patologický proces je jednou z forem poruch metabolismu bílkovin, kdy se v intersticiálních štěrbinách, podél cév a jejich stěn, v blízkosti membrán žlázových orgánů, ukládá speciální látka - amyloid, mající protein-polysacharidovou povahu. Amyloid prudce narušuje funkci orgánů v místě jeho ukládání a může vést nejen k výskytu závažných poruch v těle spojených s patologií těchto orgánů, ale také k jejich smrti.

Amyloidóza je poměrně rozšířená. Kromě nepříliš běžného primární amyloidóza(důvod není jasný) dědičné formy tohoto patologického procesu a senilní amyloidóza, vyplývající z změny související s věkem u lidí velmi pokročilého věku existuje sekundární amyloidóza, což je důsledek dlouhodobých zánětlivých onemocnění.Výskyt sekundární amyloidózy se v posledních desetiletích progresivně zvyšuje.

Změny orgánů během amyloidózy poprvé popsal v roce 1844 vynikající vídeňský patolog Karl Rokitansky, který tento proces nazval mastná degenerace,čímž je zdůrazněno, že s tím dochází k hrubým změnám ve struktuře mnoha vnitřních orgánů. V roce 1858 Rudolf Virchow identifikoval toto onemocnění jako samostatnou nosologickou formu a zavedl termín amyloidóza (z latinského amilum - škrob). V roce 1894 N. P. Kravkov stanovil chemickou strukturu amyloidu a ukázal, že se jedná o komplexní, komplexní látku, což je protein spojený s polysacharidem typu kyselina chondroitinsírová.

Sekundární amyloidóza se vyskytuje v důsledku přítomnosti chronických zánětlivých (zejména hnisavých) onemocnění v těle (osteomyelitida, kavernózní tuberkulóza, syfilis, chronické hnisavé procesy v plicích, revmatoidní polyartritida atd.). Častými etiologickými faktory amyloidózy jsou také malomocenství malárie, chronická úplavice. Samotná amyloidóza se vyskytuje poměrně dlouho po propuknutí základního onemocnění. The latentní období amyloidóza trvá v průměru 2-4 roky, ale může trvat i desítky let. Následuje období, na jehož začátku převažují příznaky charakteristické pro hlavní patologický proces a poté se začínají objevovat dysfunkce orgánu, ve kterém se amyloid zejména ukládá. Tomu obvykle předchází vyslovené albuminurie(vylučování bílkovin močí), což je v některých případech na dlouhou dobu jediný příznak onemocnění, a proto je toto stadium amyloidózy tzv. albuminurické.

Další stadium amyloidózy je charakterizováno zapojením jater a nadledvinek do procesu, což vede k rozvoji progresivní nedostatek bílkovin. doprovázené hypoproteinemií otok, A vaskulární hypotenze. Podle těchto příznaků se toto stadium nazývá edematózní-hypotonický.

Poté přichází poslední fáze procesu, charakterizovaná nárůstem selhání ledvin a vývoj urémie(konečné stadium selhání ledvin), na které pacienti umírají. Protože s urémií prudce narůstá množství zbytkového dusíku v krvi, je terminální fáze amyloidózy tzv. azotemický.

Uloženo v orgánech amyloid představuje svým způsobem chemické složení glukoprotein, ve kterém proteinový globulin Spojen s mukopolysacharid - kyselina chondroitinsírová nebo mukoitinsírová. Ve své struktuře vypadá amyloid makroskopicky jako homogenní látka, ale má submikroskopickou strukturu podobnou krystalické. Amyloid se skládá ze svazků fibril, které mají u člověka délku od 1200 do 5000 nm a šířku 70-140 nm. Amyloidní fibrily jsou objednány (nekrystalický) struktura. Kromě toho byly v amyloidu identifikovány sférické částice, které nejsou spojeny s fibrilami.

Pokud jde o patogenezi amyloidózy a mechanismy tvorby amyloidu, v nejobecnějších pojmech se scvrkají na následující.

Je pevně stanoveno, že Rozvoj amyloidózy je založen na dysproteinóze. Předpokládá se, že u chronických hnisavých onemocnění dochází k narušení proteinového složení krve, v důsledku čehož se v něm objevuje velké množství hrubých proteinů patřících do skupiny gamaglobulinů. Tato skutečnost, stejně jako skutečnost, že sekundární amyloidóza je důsledkem infekčních onemocnění, naznačuje účast imunologických mechanismů na patogenezi tohoto patologického procesu. Tuto myšlenku potvrzuje i skutečnost, že při reprodukování amyloidózy v experimentu je pozorována výrazná proliferace prvků retikuloendoteliálního systému (RES). Řada přesných imunologických a histochemických studií prokázala, že buňky RPE podléhají určitou dynamiku. Zpočátku při dlouhodobém antigenním podnětu dochází k jejich proliferaci a přeměně na plazmatické buňky. Histochemické reakce prováděné během tohoto období ukazují přítomnost v těchto buňkách pyroninofilie, což ukazuje na zvýšení množství RNA v nich. Časem se pyroninofilie shoduje s gamaglobulinémií. Zadaná sada změn činí pre-amyloidní stadium, který při dalším zachování antigenního podnětu přechází do druhého - amyloidní stadium při níž klesá pyroninofilie buněk, což svědčí o poklesu množství RNA v nich. ale počet buněk, které produkují PAS - pozitivní reakce, který detekuje polysacharidy. Následně během tohoto období dochází v plazmatických buňkách ke zvýšené tvorbě polysacharidů. Dále tyto buňky začnou vylučovat amyloid, což je nerozpustná sloučenina, do okolních tkání. Amyloid tedy není produktem kombinace (mimo vaskulární řečiště) krevních globulinů, difundovaných cévní stěnou, s polysacharidovou složkou, jak se dříve věřilo, ale je vylučován lokálně plazmatickými buňkami. Studie elektronového mikroskopu ukazují, že v buňkách RPE dochází k akumulaci amyloidního prekurzoru – amyloidních fibril. Jak se počet těchto fibril v buňce zvyšuje, rozvíjí se její degenerace s úplnou ztrátou vlastní struktury. Dále se buněčná membrána rozbije, fibrily se dostanou do mezibuněčného prostoru, kde se spojí s polysacharidovou látkou vylučovanou stejnými buňkami, což vede ke vzniku amyloidu.

Při amyloidóze jsou detekovány protilátky proti tkáním orgánu, ve kterém je amyloid uložen. V tomto ohledu lze předpokládat, že amyloidóza a autoimunitní komponent.

Nesmíme zapomenout na možné zařazení do dynamiky rozvoje amyloidózy a neurogenní komponent. Velmi přesvědčivě to dokládají pozorování provedená v obleženém a po obléhání Leningradu. Statistiky ukazují, že během blokády, kdy zaprvé došlo k těžkému hladovění a zadruhé ke stavu extrémního nervového napětí, byl počet případů amyloidózy minimální. Po skončení války ale lidé, kteří blokádu přežili, zaznamenali prudký nárůst výskytu amyloidózy, který výrazně přesáhl předválečnou úroveň.

Vzhledem k tomu, že amyloidóza se vyvíjí pouze u relativně malé části lidí s chronickými zánětlivá onemocnění, role nelze vyloučit dědičný faktorem v jeho patogenezi.

Důležitost metabolismu bílkovin pro tělo je dána především skutečností, že základ všech jeho tkáňových prvků tvoří bílkoviny, které se neustále obnovují v důsledku procesů asimilace a disimilace svých hlavních částí. - aminokyseliny a jejich komplexy. Proto jsou poruchy metabolismu bílkovin v různých variantách součástí patogeneze všech patologických procesů bez výjimky.

Role bílkovin v lidském těle:

· struktura všech tkání

růst a oprava (obnovení) v buňkách

· enzymy, geny, protilátky a hormony jsou bílkovinné produkty

vliv na vodní bilanci prostřednictvím onkotického tlaku

· účast na regulaci acidobazické rovnováhy

Obecnou představu o poruchách metabolismu bílkovin lze získat studiem dusíkové bilance těla a životního prostředí.

1. Pozitivní dusíková bilance je stav, kdy se z těla vylučuje méně dusíku, než je dodáváno potravou. Je pozorován při růstu těla, v těhotenství, po půstu, při nadměrné sekreci anabolických hormonů (GH, androgeny).

2. Negativní dusíková bilance je stav, kdy se z těla vylučuje více dusíku, než je přijímáno z potravy. Rozvíjí se při hladovění, proteinurii, krvácení, nadměrné sekreci katabolických hormonů (tyroxin, glukokortikoidy).

Typická porušení metabolismus bílkovin

1. Porušení množství a kvality bílkovin vstupujících do těla

2. Porucha vstřebávání a syntézy bílkovin

3. Porušení metabolismu intersticiálních aminokyselin

4. Porušení proteinového složení krve

5. Porušení závěrečné fáze metabolismus bílkovin

1. Porušení množství a kvality bílkovin vstupujících do těla

A) Jeden z nejvíce běžné důvody poruchy metabolismu bílkovin je kvantitativní nebo vysoká kvalita nedostatek bílkovin. To je způsobeno omezeným přísunem exogenních bílkovin během půstu, nízkou biologickou hodnotou potravinových bílkovin a nedostatkem esenciálních aminokyselin.

Projevy nedostatku bílkovin:

negativní dusíková bilance

zpomalení růstu a vývoje těla

nedostatečnost procesů regenerace tkání

ztráta váhy

Snížená chuť k jídlu a vstřebávání bílkovin

Extrémními projevy nedostatku bílkovin jsou kwashiorkor a nutriční marasmus.

Nutriční marasmus je patologický stav, který vzniká v důsledku dlouhodobého úplného hladovění a je charakterizován celkovým vyčerpáním, metabolickými poruchami, svalovou atrofií a dysfunkcí většiny orgánů a systémů těla.

Kwashiorkor je onemocnění, které postihuje děti. nízký věk, je způsobena kvalitativním a kvantitativním nedostatkem bílkovin za podmínky obecného kalorického přebytku potravy.

b)Nadměrný příjem bílkovin způsobuje následující změny v těle:

pozitivní dusíková bilance

dyspepsie

· dysbakterióza

střevní autoinfekce, autointoxikace

averze k proteinovým potravinám

2. Porucha vstřebávání a syntézy bílkovin

· poruchy odbourávání bílkovin v žaludku (gastritida se sníženou sekreční aktivitou a nízkou kyselostí, resekce žaludku, nádory žaludku). Bílkoviny jsou nositeli cizorodé antigenní informace a musí být při trávení odbourávány, ztrácejí svou antigenicitu, jinak jejich neúplné odbourání povede k potravinovým alergiím.

· malabsorpce ve střevě (akutní a chronická pankreatitida, nádory slinivky břišní, duodenitida, enteritida, resekce tenkého střeva)

patologické mutace regulačních a strukturních genů

Dysregulace syntézy bílkovin (změna poměru anabolických a katabolických hormonů)

3. Porušení metabolismu intersticiálních aminokyselin

1. Porucha transaminace (tvorba aminokyselin)

· nedostatek pyridoxinu (vit. B 6)

· půst

onemocnění jater

2. Porucha deaminace (destrukce aminokyselin) způsobuje hyperaminoacidemii ® aminoaciduria ® změny v poměru jednotlivých aminokyselin v krvi ® narušená syntéza bílkovin.

nedostatek pyridoxinu, riboflavinu (B 2), kyseliny nikotinové

hypoxie

· půst

3. Porucha dekarboxylace (probíhá tvorbou CO 2 a biogenních aminů) vede ke vzniku velkého množství biogenních aminů ve tkáních a narušení místního krevního oběhu, zvýšené vaskulární permeabilitě a poškození nervového systému.

hypoxie

ischemie a destrukce tkání

4. Porušení proteinového složení krve

Hyperproteinémie - zvýšení plazmatických bílkovin > 80 g/l

Důsledky hyperproteinémie: zvýšená viskozita krve, změny jejích reologických vlastností a zhoršená mikrocirkulace.

Hypoproteinémie– snížení bílkovin v krevní plazmě< 60 г/л

· půst

Zhoršené trávení a vstřebávání bílkovin

Porucha syntézy bílkovin (poškození jater)

ztráta bílkovin (ztráta krve, poškození ledvin, popáleniny, záněty)

zvýšené odbourávání bílkovin (horečka, nádory, katabolické hormony)

Důsledky hypoproteinémie:

· ¯ odolnost a reaktivita organismu

· narušení funkcí všech tělesných systémů, protože je narušena syntéza enzymů, hormonů atd.

5. Porušení konečných fází metabolismu bílkovin. Patofyziologie konečných fází metabolismu bílkovin zahrnuje patologii procesů tvorby dusíkatých produktů a jejich odstraňování z těla. Zbytkový dusík v krvi je nebílkovinný dusík zbývající po vysrážení bílkovin.

Normálně 20-30 mg% složení:

· močovina 50%

aminokyseliny 25%

· ostatní dusíkaté produkty 25%

Hyperazotémie – zvýšení zbytkového dusíku v krvi

Hromadění zbytkového dusíku v krvi vede k intoxikaci celého těla, především centrálního nervového systému a rozvoji kómatu.

Dlouhodobý a výrazný pokles syntézy proteinů vede k rozvoji dystrofických a atrofických poruch v různých orgánech a tkáních v důsledku nedostatečné obnovy strukturálních proteinů. Regenerační procesy se zpomalují. V dětství je inhibován růst, fyzický a duševní vývoj.

kravata. Snižuje se syntéza různých enzymů a hormonů (GH, antidiuretické a tyreoidální hormony, inzulín atd.), což vede k endokrinopatiím a narušení jiných typů metabolismu (sacharidový, voda-sůl, bazální). Obsah proteinů v krevním séru klesá v důsledku poklesu jejich syntézy v hepatocytech. V důsledku toho klesá onkotický tlak v krvi, což přispívá k rozvoji edému. Snižuje se tvorba protilátek a dalších ochranných proteinů a v důsledku toho klesá imunologická reaktivita organismu. Nejvýrazněji tyto poruchy vznikají jako důsledek dlouhodobého narušení vstřebávání potravinových bílkovin při různých chronických onemocněních trávicího ústrojí a dále při dlouhodobém hladovění bílkovin, zejména pokud je spojeno s nedostatkem tuků. a sacharidy. V druhém případě se zvyšuje využití bílkovin jako zdroje energie.

Příčiny a mechanismus narušení syntézy jednotlivých proteinů. Ve většině případů jsou tyto poruchy dědičné. Jsou založeny na absenci messenger RNA (mRNA), specifické matrici pro syntézu konkrétního proteinu v buňkách, nebo narušení jeho struktury v důsledku změny struktury genu, na kterém je syntetizován. Genetické poruchy, například nahrazení nebo ztráta jednoho nukleotidu ve strukturním genu, vedou k syntéze pozměněného proteinu, často postrádajícího biologickou aktivitu.

Vznik abnormálních proteinů může být způsoben odchylkami od normy ve struktuře mRNA, mutacemi transferové RNA (tRNA), v důsledku čehož je k ní přidána nevhodná aminokyselina, která se zařadí do polypeptidového řetězce během jeho sestavení (například při tvorbě hemoglobinu).

Translační proces je složitý, probíhá za účasti řady enzymů a dysfunkce kteréhokoli z nich může vést k tomu, že ta či ona mRNA nepřenáší informace v ní zakódované.

Porušení syntézy jednotlivých enzymových proteinů nebo strukturálních proteinů je základem různých dědičných onemocnění (hemoglobinóza, albinismus, fenylketonurie, galaktosémie, hemofilie a mnoho dalších – viz bod 5.1). Porušení jakékoli enzymatické funkce je nejčastěji spojeno nikoli s absencí odpovídajícího proteinu – enzymu, ale se vznikem patologicky změněného neaktivního produktu.

Příčiny, mechanismus a důsledky zvýšeného odbourávání tkáňových bílkovin. Spolu se syntézou v buňkách těla neustále dochází k degradaci proteinů působením proteináz. Obnova bílkovin za den u dospělého člověka tvoří 1-2 % z celkového množství bílkovin v těle a je spojena zejména s odbouráváním svalových bílkovin, přičemž 75-80 % uvolněných aminokyselin je opět využito k syntéze.

Rovnováha dusíku- integrální ukazatel obecné úrovně metabolismu bílkovin, jedná se o denní rozdíl mezi vstupem dusíku do těla a jeho uvolňováním z těla,

U zdravého dospělého člověka jsou procesy štěpení a syntézy bílkovin vyvážené, tzn. dostupný dusíková bilance. Denní degradace bílkovin je přitom 30-40 g.

Dusíková bilance může být kladná nebo záporná.

Pozitivní dusíková bilance: příjem dusíku do těla převyšuje jeho vylučování, tzn. syntéza bílkovin převažuje nad jejím rozkladem. Vyskytuje se při regeneraci tkání, v období rekonvalescence po závažných onemocněních, v těhotenství, v dětství, při hyperprodukci růstového hormonu a při polycytemii.

V patologii může převažovat rozklad bílkovin nad syntézou a do těla se dostává méně dusíku, než se vylučuje (negativní dusíková bilance).

Příčiny negativní dusíkové bilance jsou: infekční horečka; rozsáhlá poranění, popáleniny a zánětlivé procesy; progresivní růst maligních nádorů, endokrinní onemocnění (diabetes mellitus, hypertyreóza, hyperkortizolismus); silný emoční stres; dehydratace, hladovění bílkovin, nemoc z ozáření; hypovitaminóza A, C, B 1, B 2, B 6, PP, nedostatek kyseliny listové. Mechanismem zvýšeného odbourávání bílkovin u mnoha z těchto stavů je zvýšená produkce katabolických hormonů.

Důsledkem negativní dusíkové bilance jsou degenerativní změny orgánů, hubnutí a v dětství opožděný růst a duševní vývoj.

Je známo, že proteiny podléhají hydrolýze pod vlivem endo- a exopeptidáz vytvořených v žaludku, slinivce a střevech. Endopeptidázy (pepsin, trypsin a chymotrypsin) způsobují rozklad proteinu v jeho střední části na albumin a peptony. Exopeptidázy (karbopeptidáza, aminopeptidáza a dipeptidáza), vznikající ve slinivce břišní a tenkém střevě, zajišťují štěpení koncových úseků molekul bílkovin a produktů jejich rozpadu na aminokyseliny, které se v tenkém střevě vstřebávají za účasti ATP.

Poruchy hydrolýzy bílkovin mohou být způsobeny mnoha důvody: záněty, nádory žaludku, střev, slinivky břišní; resekce žaludku a střev; obecné procesy, jako je horečka, přehřátí, hypotermie; se zvýšenou peristaltikou v důsledku poruch neuroendokrinní regulace. Všechny výše uvedené důvody vedou k deficitu hydrolytických enzymů nebo zrychlení peristaltiky, kdy peptidázy nemají čas zajistit rozklad bílkovin.

Nestrávené bílkoviny se dostávají do tlustého střeva, kde pod vlivem mikroflóry začínají hnilobné procesy vedoucí ke vzniku aktivních aminů (kadaverin, tyramin, putrescin, histamin) a aromatických sloučenin jako indol, skatol, fenol, kresol. Tyto toxické látky se v játrech neutralizují spojením s kyselinou sírovou. V podmínkách prudkého nárůstu procesů rozpadu je možná intoxikace těla.

Poruchy absorpce jsou způsobeny nejen poruchami odbourávání, ale také nedostatkem ATP spojeným s inhibicí vazby dýchání a oxidativní fosforylace a blokádou tohoto procesu ve stěně tenkého střeva při hypoxii, otravě floridzinem, monojodacetátem.

Porucha štěpení a vstřebávání bílkovin, stejně jako nedostatečný příjem bílkovin do organismu vedou k hladovění bílkovin, poruše syntézy bílkovin, anémii, hypoproteinémii, sklonu k otokům, imunitnímu deficitu. V důsledku aktivace systému hypotalamus-hypofýza-kortex nadledvin a systému hypotalamus-hypofýza-štítná žláza se zvyšuje tvorba glukokortikoidů a tyroxinu, které stimulují tkáňové proteázy a odbourávání bílkovin ve svalech, gastrointestinálním traktu a lymfatickém systému. Aminokyseliny mohou v tomto případě sloužit jako energetický substrát a navíc jsou intenzivně vylučovány z těla, čímž je zajištěna tvorba negativní dusíkové bilance. Mobilizace bílkovin je jednou z příčin dystrofie, a to i ve svalech, lymfatických uzlinách a gastrointestinálním traktu, což zhoršuje narušení rozkladu a vstřebávání bílkovin.

Při vstřebávání neštěpeného proteinu je možná alergizace těla. Umělá výživa dětí tak často vede k alergizaci organismu ve vztahu k bílkovině kravského mléka a dalším bílkovinným produktům. Příčiny, mechanismy a důsledky poruch štěpení a vstřebávání bílkovin jsou uvedeny ve schématu 8.

Tento typ patologických procesů zahrnuje nedostatečnost syntézy, zvýšené odbourávání bílkovin a poruchy přeměny aminokyselin v těle.

• Porucha syntézy bílkovin.

  Biosyntéza bílkovin probíhá na ribozomech. Za účasti transferové RNA a ATP vzniká na ribozomech primární polypeptid, ve kterém je sekvence aminokyselin určena DNA. K syntéze albuminu, fibrinogenu, protrombinu, alfa a beta globulinů dochází v játrech; Gamaglobuliny se tvoří v buňkách retikuloendoteliálního systému. Poruchy syntézy bílkovin jsou pozorovány při hladovění bílkovin (následkem hladovění nebo poruchy odbourávání a vstřebávání), s poškozením jater (poruchy krevního oběhu, hypoxie, cirhóza, toxicko-infekční léze, deficit anabolických hormonů). Důležitým důvodem je dědičné poškození B-imunitního systému, při kterém je blokována tvorba gamaglobulinů u chlapců (dědičná agamaglobulinémie).

  Nedostatek syntézy bílkovin vede k hypoproteinémii, poruše imunity, degenerativním procesům v buňkách a možnému zpomalení srážení krve v důsledku poklesu fibrinogenu a protrombinu.

  Zvýšení syntézy proteinů je způsobeno nadměrnou produkcí inzulínu, androgenů a somatotropinu. S nádorem hypofýzy zahrnujícím eozinofilní buňky se tedy tvoří nadbytek somatotropinu, což vede k aktivaci syntézy proteinů a zvýšeným růstovým procesům. Pokud dojde k nadměrné tvorbě somatotropinu v organismu s nedokončeným růstem, pak se růst těla a orgánů zvyšuje, což se projevuje ve formě gigantismu a makrosomie. Pokud se u dospělých objeví zvýšená sekrece somatotropinu, pak zvýšení syntézy proteinů vede k růstu vyčnívajících částí těla (ruce, nohy, nos, uši, hřebeny obočí, dolní čelist atd.). Tento jev se nazývá akromegalie (z řeckého acros - špička, megalos - velký). S nádorem retikulární zóny kůry nadledvin, vrozenou vadou tvorby hydrokortizonu a nádorem varlat se zvyšuje tvorba androgenů a aktivuje se syntéza proteinů, což se projevuje nárůstem svalové hmoty objemu a časné formování sekundárních pohlavních znaků. Zvýšená syntéza bílkovin je příčinou pozitivní dusíkové bilance.

  Ke zvýšení syntézy imunoglobulinů dochází při alergických a autoalergických procesech.

  V některých případech je možné narušit syntézu bílkovin a vytvořit bílkoviny, které se normálně v krvi nenacházejí. Tento jev se nazývá paraproteinémie. Paraproteinémie je pozorována u myelomu, Waldenströmovy choroby a některých gamapatií.

  Při revmatismu, těžkých zánětlivých procesech, infarktu myokardu, hepatitidě se syntetizuje nový, tzv. C-reaktivní protein. Není to imunoglobulin, i když jeho vzhled je způsoben reakcí těla na produkty poškození buněk.

• Zvýšené odbourávání bílkovin.

  Při proteinovém hladovění dochází k izolovanému zvýšení tvorby tyroxinu a glukokortikoidů (hypertyreóza, syndrom a Cushingova choroba), k aktivaci tkáňových katepsinů a odbourávání proteinů, především v buňkách příčně pruhovaných svalů, lymfatických uzlinách a gastrointestinálním traktu. Vzniklé aminokyseliny jsou v nadbytku vylučovány močí, což přispívá k vytvoření negativní dusíkové bilance. Nadměrná produkce tyroxinu a glukokortikoidů se dále projevuje poruchou imunity a zvýšenou náchylností k infekčním procesům, dystrofií různých orgánů (příčně pruhované svaly, srdce, lymfatické uzliny, trávicí trakt).

  Pozorování ukazují, že za tři týdny v těle dospělého člověka se bílkoviny obnoví z poloviny využitím aminokyselin přijatých z potravy a rozkladem a resyntézou. Podle McMurraye (1980) se při dusíkové rovnováze denně syntetizuje 500 g bílkovin, tedy 5x více než to, co pochází z potravy. Toho lze dosáhnout opětovným využitím aminokyselin, včetně těch, které se tvoří při rozkladu bílkovin v těle.

  Procesy zvýšení syntézy a rozkladu bílkovin a jejich důsledky v těle jsou uvedeny ve schématech 9 a 10.

  Schéma 10. Nerovnováha dusíku
  	Pozitivní dusíková bilance	Negativní dusíková bilance
  Příčiny	Zvýšení syntézy a v důsledku toho snížení vylučování dusíku z těla (nádory hypofýzy, retikulární zóna kůry nadledvin).	Převaha štěpení bílkovin v těle a v důsledku toho uvolňování dusíku ve větším množství oproti příjmu.
  Mechanismy	Posílení tvorby a sekrece hormonů, které zajišťují syntézu bílkovin (inzulín, somatotropin, androgenní hormony).	Zvýšená produkce hormonů, které stimulují katabolismus bílkovin aktivací tkáňových katepeinů (tyroxin, glukokortikoidy).
  Důsledky	Zrychlení růstových procesů, předčasná puberta.	Dystrofie, včetně gastrointestinálního traktu, narušená imunita.

• Poruchy v přeměně aminokyselin.

  Během intersticiálního metabolismu podléhají aminokyseliny transaminaci, deaminaci a dekarboxylaci. Transaminace je zaměřena na tvorbu nových aminokyselin převodem aminoskupiny na ketokyselinu. Akceptorem aminoskupin většiny aminokyselin je kyselina alfa-ketoglutarová, která se přeměňuje na kyselinu glutamovou. Ten může opět darovat aminoskupinu. Tento proces řídí transaminázy, jejichž koenzymem je pyridoxalfosfát, derivát vitaminu B 6 (pyridoxin). Transaminázy se nacházejí v cytoplazmě a mitochondriích. Donorem aminoskupin je kyselina glutamová, která se nachází v cytoplazmě. Z cytoplazmy se kyselina glutamová dostává do mitochondrií.

  K inhibici transaminačních reakcí dochází při hypoxii, deficitu vitaminu B6 včetně potlačení střevní mikroflóry sulfonamidy a ftivazidem, který částečně syntetizuje vitamin B6, a také při toxicko-infekčních jaterních lézích.

  Při těžkém poškození buněk s nekrózou (infarkt, hepatitida, pankreatitida) se transaminázy z cytoplazmy dostávají do krve ve velkém množství. Ano kdy akutní hepatitida Podle McMurraye (1980) se aktivita glutamát-allanin transferázy v krevním séru zvyšuje 100krát.

  Hlavním procesem vedoucím k destrukci aminokyselin (jejich degradaci) je neaminace, při které dochází vlivem enzymů aminooxidázy ke vzniku amoniaku a ketokyseliny, které podléhají další přeměně v cyklu trikarboxylových kyselin na C0 2 a H 2 0. Hypoxie, hypovitaminóza C, PP, B 2, B 6 blokuje rozklad aminokyselin podél této dráhy, což přispívá k jejich zvýšení v krvi (aminoacidémie) a vylučování močí (aminoacidurie). Obvykle při zablokování deaminace dochází u některých aminokyselin k dekarboxylaci za vzniku řady biologicky aktivních aminů - histamin, serotonin, kyselina gama-aminomáselná, tyramin, DOPA atd. Dekarboxylaci inhibuje hypertyreóza a nadbytek glukokortikoidů.

V důsledku deaminace aminokyselin vzniká amoniak, který má silný cytotoxický účinek zejména pro buňky nervového systému. V těle se vytvořila řada kompenzačních procesů, které mají zajistit vázání amoniaku. Játra syntetizují močovinu z amoniaku, což je relativně neškodný produkt. V cytoplazmě buněk je amoniak vázán na kyselinu glutamovou za vzniku glutaminu. Tento proces se nazývá amidace. V ledvinách se amoniak spojuje s vodíkovým iontem a je vylučován močí ve formě amonných solí. Tento proces, nazývaný amoniogeneze, je také důležitým fyziologickým mechanismem zaměřeným na udržení acidobazické rovnováhy.

V důsledku deaminace a syntetických procesů v játrech tak vznikají takové konečné produkty metabolismu dusíku, jako je amoniak a močovina. Při přeměně v cyklu trikarboxylových kyselin produktů metabolismu intersticiálních bílkovin - acetyl koenzym-A, alfa-ketoglutarát, sukcinylkoenzym-A, fumarát a oxaloacetát - vzniká ATP, voda a CO 2.

Konečné produkty metabolismu dusíku jsou z těla vylučovány různými způsoby: močovina a amoniak - hlavně močí; voda močí, plícemi a pocením; CO 2 - hlavně plícemi a ve formě solí močí a potem. Tyto nebílkovinné látky obsahující dusík tvoří zbytkový dusík. Normálně je jeho obsah v krvi 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol/l).

Hlavním fenoménem poruch tvorby a vylučování konečných produktů metabolismu bílkovin je zvýšení nebílkovinného dusíku v krvi (hyperazotemie). Podle původu se hyperazotémie dělí na produkční (jaterní) a retenční (renální).

Produktivní hyperazotémie je způsobena poškozením jater (zánět, intoxikace, cirhóza, poruchy krevního oběhu), hypoproteinémie. V tomto případě je narušena syntéza močoviny a v těle se hromadí amoniak, což má cytotoxický účinek.

K retenční hyperazotémii dochází při poškození ledvin (zánět, poruchy krevního oběhu, hypoxie), nebo při zhoršeném odtoku moči. To vede ke zpoždění a zvýšení zbytkového dusíku v krvi. Tento proces je kombinován s aktivací alternativních cest pro uvolňování dusíkatých produktů (přes kůži, gastrointestinální trakt, plíce). Při retenční hyperazotémii dochází ke zvýšení zbytkového dusíku především v důsledku akumulace močoviny.

Poruchy tvorby močoviny a uvolňování dusíkatých produktů jsou doprovázeny poruchami vodní a elektrolytové rovnováhy, dysfunkcí orgánů a tělesných systémů, zejména nervového systému. Je možný rozvoj jaterního nebo uremického kómatu.

Příčiny hyperazotémie, mechanismy a změny v těle jsou uvedeny v grafu 11.

Zdroj: Ovsyannikov V.G. Patologická fyziologie, typické patologické procesy. Tutorial. Ed. Rostovská univerzita, 1987. - 192 s.

Preferanskaya Nina Germanovna
Docent, Katedra farmakologie, Farmaceutická fakulta, První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po. JIM. Sechenov

Antibiotika mají převážně bakteriostatický účinek, s výjimkou aminoglykosidů, které mají baktericidní účinek, a léků užívaných ve velkých dávkách. Tyto léky mají široké spektrum antimikrobiálního účinku a jsou často používány v klinické praxi, jsou zvláště nepostradatelné při specifické léčbě takových vzácných infekcí, jako je bartonelóza, brucelóza, kryptosporidióza, cystická fibróza, toxoplazmóza, tularémie, tuberkulóza, antrax, cholera, mor atd. .

Část I. Makrolidy

Makrolidy jsou třídou antibiotik, která obsahují v molekule makrocyklický laktonový kruh spojený se sacharidovými zbytky aminocukrů. V závislosti na počtu atomů uhlíku tvořících kruh se rozlišují 14členné, 15členné a 16členné makrolidy. Ze všech existujících antibiotik se makrolidy osvědčily jako vysoce účinné a nejbezpečnější chemoterapeutické látky. Makrolidy se dělí do dvou skupin: přírodní a polosyntetické .

Antimikrobiální účinek makrolidů je způsoben poruchou syntézy proteinů na ribozomech mikrobiální buňky. Makrolidy se reverzibilně vážou na různé domény katalytického peptyltransferázového centra ribozomální podjednotky 50S a inhibují procesy translokace a transpeptidace peptidů, což vede k zastavení skládání molekul proteinu a zpomaluje schopnost mikroorganismů dělit se a reprodukovat. V závislosti na typu mikroorganismu a koncentraci léčiva mají účinek závislý na dávce, vykazují bakteriostatický účinek a ve velkých dávkách a na některé kmeny mikroorganismů - baktericidní účinek. Antimikrobiální spektrum účinku je velmi blízké skupině přírodních penicilinů.

Makrolidy mají lipofilní vlastnosti, rychle se vstřebávají do gastrointestinálního traktu, vytvářejí vysoké tkáňové a intracelulární koncentrace, jsou distribuovány v mnoha tkáních a sekretech, jsou špatně zadržovány v extracelulárních tekutinách a nepronikají do BBB. Jejich účinek se projevuje především ve fázi rozmnožování. Jsou vysoce účinné pouze proti aktivně se dělícím mikroorganismům, proto se osvědčily v léčbě akutního období onemocnění a na zpomalené procesy působí jen málo nebo vůbec.

Mají zvýšenou aktivitu proti gram „+“ kokům a intracelulárním patogenům (chlamydie, mykoplazmata, legionella), potlačují rozvoj gramnegativních koků, difterických bacilů, patogenů brucelózy, amébové úplavice. Na gramových „-“ mikroorganismech z čeledi Enterobacteriaceae P. aeruginosa a gram „-“ anaeroby jsou odolné. Pseudomonas a Acinetobacter jsou přirozeně rezistentní na všechny makrolidy. Rezistence mikroorganismů na tuto skupinu léčiv je spojena se změnami ve struktuře receptorů na podjednotkách 50S ribozomů, což vede k narušení vazby antibiotika na ribozomy. U makrolidů, linkosamidů a fenikolů dochází k vazbě na ribozomální podjednotku 50S na různých místech, což vede k absenci zkřížené rezistence. Charakteristickým rysem antimikrobiálního působení makrolidů je jejich bakteriostatický účinek proti těm formám bakterií, které jsou odolné vůči tak široce používaným skupinám, jako jsou peniciliny, streptomyciny a tetracykliny.

Makrolidy se používají u infekcí dolních cest dýchacích, včetně atypických forem, exacerbace chronické bronchitidy a komunitní pneumonie. Předepisují se při infekcích horních cest dýchacích (sinusitida, otitida, faryngitida, tonzilitida), infekcích dutiny ústní, měkkých tkání, kůže, infikovaného akné a urogenitálních infekcí. Indikace pro jejich použití jsou prevence a léčba mykobakteriózy, prevence revmatické horečky, endokarditidy, s cílem eradikace H. pylori ( klarithromycin). Imunomodulačních vlastností makrolidů se využívá u panbronchonchiolitidy ( klarithromycin, roxithromycin a cystická fibróza azithromycin).

Základní vedlejší efekty při použití makrolidů - gastrointestinální poruchy, jejichž riziko nepřesahuje 5-8%. Ve vzácných případech se u 2-3% vyvinou alergické reakce (kožní vyrážka, otok obličeje, krku, nohou, anafylaktický šok), méně často cholestatická hepatitida a pseudomembranózní kolitida. Nejmenší frekvence podávání makrolidů, zlepšené farmakokinetické parametry nevyžadují úpravu dávky v případě selhání ledvin a jsou pacienty dobře snášeny. Většina makrolidů (zejména erytromycin a klarithromycin) jsou silnými inhibitory cytochromu P-450 (CYP 3A 4, CYP3A5, CYP3A7, CYP 1A 2), proto jejich použití narušuje biotransformaci a zvyšuje maximální koncentraci současně podávaných léků v krvi. To je zvláště důležité vzít v úvahu při používání Warfarin, Cyklosporin, Theofylin, Digoxin, Karbamazepin atd., které se metabolizují v játrech. Jejich kombinované použití může způsobit nejnebezpečnější komplikace (poruchy srdečního rytmu, prodloužení Q-T intervalu, rozvoj končetinové ischemie a gangrény). Spiramycin a azithromycin nepodléhají oxidaci cytochromem P-450. V těle makrolidy procházejí enterohepatální recirkulací, jsou vylučovány převážně žlučí a pouze 5-10 % léčiva je vylučováno ledvinami.

Erythromycin (Erythromycinum) je produkován půdními aktinomycetami (sálavé houby), z jejichž kulturní tekutiny byl izolován v roce 1952. Dobře se vstřebává z gastrointestinálního traktu. V kyselém prostředí žaludku dochází k jeho částečné destrukci, proto by měl být erythromycin podáván v tabletách potažených kyselinovzdorným povlakem, který se rozpouští až ve střevě. Lék snadno proniká do různých tkání, vč. prochází placentární bariérou. Za normálních podmínek se nedostává do mozkové tkáně. Po jednorázové perorální dávce je maximální koncentrace v krvi dosaženo po 2 hodinách. Erythromycin má biologickou dostupnost 2-3 hodiny, takže pro udržení terapeutických hladin v krvi by měl být podáván 4krát denně. Vyšší dávky perorálně: jednorázově - 0,5 g, denně - 2 g. Vylučuje se stolicí a částečně močí. Tablety erythromycinu se nejvíce používají k léčbě zápalu plic, bronchitidy různé etiologie, spály, tonzilitidy, hnisavého zánětu středního ucha, záškrtu a infekcí ran. Droga se používá při těžkých infekčních onemocněních, k léčbě černého kašle, záškrtu. U konjunktivitidy u novorozenců se podává intravenózně, jednotlivá dávka se zředí ve 250 ml izotonického roztoku chloridu sodného, ​​podává se pomalu během hodiny. Při gastroparéze erythromycin v závislosti na dávce stimuluje motilitu žaludku, zvyšuje amplitudu pylorických kontrakcí a zlepšuje antrálně-duodenální koordinaci. Lokálně se používá ve formě masti a roztoku k zevnímu použití k léčbě hnisavých zánětlivých onemocnění kůže, infikovaných ran, trofických vředů, proleženin a popálenin II-III stupně. Rezistence mikroorganismů na erythromycin se rychle rozvíjí, lék je málo toxický a zřídka způsobuje vedlejší efekty. Někdy se objevují dyspeptické poruchy (nauzea, zvracení) a alergické reakce. Biologická dostupnost je významně snížena při užívání erythromycinu s jídlem nebo po jídle, protože jídlo snižuje koncentraci tohoto antibiotika v krvi více než 2krát. K dispozici v trubkovém provedení, potažené. obol. 100 a 250 mg; oční mast 10 g (v 1 g 10 000 jednotek); mast pro vnější a lokální použití 15 mg - 10 tisíc jednotek/g. Čípky pro děti, 0,05 g a 0,1 g. Prášek na injekci, 0,05, 0,1 a 0,2 g, a granule pro přípravu suspenze, 0,125 g a 0,2 g v 5 ml lahvičkách.