Porušení množství syntetizovaného proteinu. Antibiotika, která inhibují syntézu proteinů na ribozomech

Mezi příčinami poruch syntézy bílkovin zaujímají významné místo různé typy. nutriční nedostatek(úplný, neúplný půst, nedostatek esenciálních aminokyselin v potravě, porušení určitého kvantitativního poměru mezi esenciálními aminokyselinami vstupujícími do těla).

Pokud jsou například tryptofan, lysin a valin obsaženy v tkáňovém proteinu ve stejném poměru (1:1:1) a tyto aminokyseliny jsou dodávány s potravinovým proteinem v poměru 1:1:0,5, pak syntéza tkáňového proteinu bude zajištěna rovnoměrně polovina. Absence alespoň jedné (z 20) esenciálních aminokyselin v buňkách zastaví syntézu bílkovin jako celek.

Porucha rychlosti syntézy proteinů může být způsobena poruchou funkce odpovídajících genetických struktur. Poškození genetického aparátu může být buď dědičné nebo získané, vznikající pod vlivem různých mutagenních faktorů (ionizující záření, ultrafialové paprsky atd.). Některá antibiotika způsobují narušení syntézy bílkovin. Takže "chyby" ve čtení genetický kód se může objevit pod vlivem streptomycinu, neomycinu a dalších antibiotik. Tetracykliny inhibují přidávání nových aminokyselin do rostoucího polypeptidového řetězce (tvorbu silných kovalentních vazeb mezi jeho řetězci), čímž zabraňují štěpení řetězců DNA.

Jedním z důležitých důvodů způsobujících narušení syntézy proteinů může být dysregulace tohoto procesu. Regulace intenzity a směru metabolismu bílkovin je řízena nervovým a endokrinním systémem, jehož účinky jsou realizovány ovlivňováním různých enzymových systémů. Decebrace zvířat vede k poklesu v

proteosyntéza. Růstový hormon, pohlavní hormony a inzulín za určitých podmínek stimulují syntézu bílkovin. Konečně příčinou jeho patologie může být změna aktivity buněčných enzymových systémů zapojených do syntézy proteinů.

Výsledkem těchto faktorů je snížení rychlosti syntézy jednotlivých proteinů.

Kvantitativní změny v syntéze bílkovin mohou vést ke změnám poměru jednotlivých bílkovinných frakcí v krevním séru – dysproteinémii. Existují dvě formy dysproteinémie: hyperproteinémie (zvýšený obsah všech nebo jednotlivých typů bílkovin) a hypoproteinémie (snížený obsah všech nebo jednotlivých bílkovin). Některá onemocnění jater (cirhóza, hepatitida), ledvin (nefritida, nefróza) jsou tedy doprovázena snížením syntézy albuminu a snížením jeho obsahu v séru. Řada infekčních onemocnění doprovázených rozsáhlými zánětlivými procesy vede ke zvýšení syntézy a následnému zvýšení obsahu gamaglobulinů v séru. Rozvoj dysproteinémie je obvykle doprovázen posuny homeostázy (narušení onkotického tlaku, vodní bilance). Výrazný pokles syntézy bílkovin, zejména albuminů a gamaglobulinů, vede k prudkému poklesu odolnosti organismu vůči infekci.

Při poškození jater a ledvin dochází k některým akutním a chronickým zánětlivým procesům (revmatismus, infekční myokarditida, pneumonie), ke kvalitativním změnám v syntéze proteinů, syntetizují se speciální proteiny se změněnými vlastnostmi, např. C-reaktivní protein. Příklady onemocnění způsobených přítomností patologických proteinů jsou onemocnění spojená s přítomností patologického hemoglobinu (hemoglobinóza), poruchy krevní srážlivosti s výskytem patologických fibrinogenů. Mezi neobvyklé krevní bílkoviny patří kryoglobuliny, které se mohou vysrážet při teplotách pod 37 °C (systémová onemocnění, cirhóza jater).

Hydrolýza a absorpce potravinových bílkovin v gastrointestinálním traktu.

Porucha první fáze metabolismu bílkovin

V žaludku a střevech dochází vlivem enzymů ze žaludeční šťávy (pepsin), pankreatické (trypsin, chymotrypsin, aminopeptidáza a karboxypeptidáza) a střevních (aminopeptidáza, dipeptidáza) šťávy k hydrolytickému štěpení potravinových bílkovin na peptidy a aminokyseliny. Aminokyseliny vzniklé při štěpení bílkovin jsou vstřebávány stěnou tenkého střeva do krve a spotřebovány buňkami různých orgánů. K narušení těchto procesů dochází u onemocnění žaludku (zánětlivé a ulcerózní procesy, nádory), slinivky břišní (pankreatitida, ucpání vývodů, rakovina), tenkého střeva (enteritida, průjem, atrofie).Rozsáhlé chirurgické zákroky, jako je odstranění žaludku nebo významnou část tenkého střeva, jsou doprovázeny porušením štěpení a vstřebávání potravinových bílkovin.Absorpce potravinových bílkovin je narušena během horečky v důsledku snížení sekrece trávicích enzymů.

S poklesem sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku klesá bobtnání bílkovin v žaludku a přeměna pepsinogenu na pepsin. Vlivem rychlé evakuace potravy ze žaludku nejsou bílkoviny dostatečně hydrolyzovány na peptidy, tzn. Některé bílkoviny vstupují do dvanáctníku beze změny. Narušuje také hydrolýzu bílkovin ve střevě.

Nedostatečné vstřebávání potravinových bílkovin je doprovázeno nedostatkem aminokyselin a poruchou syntézy vlastních bílkovin. Nedostatek bílkovin ve stravě nelze plně kompenzovat nadměrným podáváním a vstřebáváním jiných látek, protože bílkoviny jsou pro tělo hlavním zdrojem dusíku.

Syntéza bílkovin probíhá v těle nepřetržitě po celý život, nejintenzivněji však probíhá v období nitroděložního vývoje, v dětství a dospívání.

Příčiny poruch syntézy bílkovin jsou:

Nedostatek dostatečného množství aminokyselin;

Nedostatek energie v buňkách;

Poruchy neuroendokrinní regulace;

Narušení procesů transkripce nebo translace informace o struktuře konkrétního proteinu kódovaného v buněčném genomu.

Nejčastější příčinou poruchy syntézy bílkovin je nedostatek aminokyselin v těle kvůli:

1) poruchy trávení a vstřebávání;

2) nízký obsah bílkovin v potravinách;

3) výživa s neplnohodnotnými bílkovinami, které postrádají nebo obsahují zanedbatelné množství esenciálních aminokyselin, které nejsou v těle syntetizovány.

Kompletní sada esenciálních aminokyselin se nachází ve většině živočišných bílkovin, zatímco rostlinné bílkoviny mohou některé z nich postrádat nebo je obsahovat (například kukuřičné bílkoviny mají nízký obsah tryptofanu). Chyba v těle alespoň jeden z esenciální aminokyseliny vede ke snížení syntézy jednoho nebo druhého proteinu, a to i při nadbytku jiných. Mezi esenciální aminokyseliny patří tryptofan, lysin, methionin, isoleucin, leucin, valin, fenylalanin, threonin, histidin, arginin.

Nedostatek esenciálních aminokyselin v potravinách méně často vede ke snížení syntézy bílkovin, protože se mohou v těle tvořit z ketokyselin, které jsou produkty metabolismu sacharidů, tuků a bílkovin.

Nedostatek ketokyselin dochází při diabetes mellitus, narušení procesů deaminace a transaminace aminokyselin (hypovitaminóza B 6).

Nedostatek zdrojů energie dochází při hypoxii, působení uncoupling faktorů, diabetes mellitus, hypovitaminóze B1, deficitu kyseliny nikotinové aj. Syntéza bílkovin je proces závislý na energii.

Poruchy neuroendokrinní regulace syntézy a rozpadu bílkovin. Nervový systém ovlivňuje metabolismus bílkovin přímá a nepřímá akce. Při ztrátě nervových vlivů dochází k trofické poruše buněk. Denervace tkání příčiny: zastavení jejich stimulace v důsledku narušení uvolňování neurotransmiterů; narušená sekrece nebo působení komediátorů, které zajišťují regulaci receptorových, membránových a metabolických procesů; narušení uvolňování a působení trofogenů.

Působení hormonů může být anabolické(zvýšení syntézy bílkovin) a katabolický(zvýšení odbourávání bílkovin v tkáních).

Proteosyntéza se zvyšuje pod vlivem:

Inzulin (zajišťuje aktivní transport mnoha aminokyselin do buněk - zejména valinu, leucinu, isoleucinu; zvyšuje rychlost transkripce DNA v jádře; stimuluje sestavení a translaci ribozomů; inhibuje využití aminokyselin při glukoneogenezi, zvyšuje mitotickou aktivitu inzulínu -dependentní tkáně, zvyšující syntézu DNA a RNA);

Somatotropní hormon (GH; růstový efekt je zprostředkován somatomediny produkovanými pod jeho vlivem v játrech). Hlavním z nich je somatomedin C, který zvyšuje rychlost syntézy bílkovin ve všech buňkách těla. To stimuluje tvorbu chrupavky a svalové tkáně. Chondrocyty mají také receptory pro samotný růstový hormon, což dokazuje jeho přímý vliv na chrupavku a kostní tkáň;

Hormony štítné žlázy ve fyziologických dávkách: trijodtyronin, vázající se na receptory v jádře buňky, působí na genom a způsobuje zvýšenou transkripci a translaci. Výsledkem je stimulace syntézy bílkovin ve všech buňkách těla. Kromě toho hormony štítné žlázy stimulují působení GH;

Pohlavní hormony, které mají anabolický účinek na syntézu proteinů závislý na růstovém hormonu; androgeny stimulují tvorbu proteinů v mužských pohlavních orgánech, svalech, kostře, kůži a jejích derivátech a v menší míře v ledvinách a mozku; Působení estrogenů je zaměřeno především na mléčné žlázy a ženské pohlavní orgány. Je třeba poznamenat, že anabolický účinek pohlavních hormonů neovlivňuje syntézu bílkovin v játrech.

Rozklad bílkovin se zvyšuje pod vlivem:

Hormony štítné žlázy se zvýšenou produkcí (hypertyreóza);

Glukagon (snižuje vstřebávání aminokyselin a zvyšuje rozklad bílkovin ve svalech; aktivuje proteolýzu v játrech a také stimuluje glukoneogenezi a ketogenezi z aminokyselin; inhibuje anabolický účinek růstového hormonu);

Katecholaminy (podporují rozklad svalových bílkovin s mobilizací aminokyselin a jejich využití játry);

Glukokortikoidy (zvyšují syntézu bílkovin a nukleové kyseliny v játrech a zvyšují štěpení bílkovin ve svalech, kůži, kostech, lymfoidní a tukové tkáni s uvolňováním aminokyselin a jejich zapojením do glukoneogeneze. Kromě toho inhibují transport aminokyselin do svalových buněk, čímž snižují syntézu bílkovin).

Anabolický účinek hormonů se uskutečňuje zejména aktivací určitých genů a zvýšením tvorby různých typů RNA (messenger, transportní, ribozomální), což urychluje syntézu bílkovin; mechanismus katabolického působení hormonů je spojen se zvýšením aktivity tkáňových proteináz.

Dlouhodobý a výrazný pokles syntézy proteinů vede k rozvoji dystrofických a atrofických poruch v různých orgánech a tkáních v důsledku nedostatečné obnovy strukturálních proteinů. Regenerační procesy se zpomalují. V dětství je inhibován růst, fyzický a duševní vývoj. Snižuje se syntéza různých enzymů a hormonů (GH, antidiuretické a tyreoidální hormony, inzulín atd.), což vede k endokrinopatiím a narušení jiných typů metabolismu (sacharidový, voda-sůl, bazální). Obsah proteinů v krevním séru klesá v důsledku poklesu jejich syntézy v hepatocytech. Snižuje se tvorba protilátek a dalších ochranných proteinů a v důsledku toho klesá imunologická reaktivita organismu.

Příčiny a mechanismus narušení syntézy jednotlivých proteinů. Ve většině případů jsou tyto poruchy dědičné. Jsou založeny na absenci messenger RNA (mRNA), specifické matrici pro syntézu konkrétního proteinu v buňkách, nebo narušení jeho struktury v důsledku změny struktury genu, na kterém je syntetizován. Genetické poruchy, například nahrazení nebo ztráta jednoho nukleotidu ve strukturním genu, vedou k syntéze pozměněného proteinu, často postrádajícího biologickou aktivitu.

Vznik abnormálních proteinů může být způsoben odchylkami od normy ve struktuře mRNA, mutacemi transferové RNA (tRNA), v důsledku čehož je k ní přidána nevhodná aminokyselina, která se zařadí do polypeptidového řetězce během jeho sestavení (například při tvorbě hemoglobinu).

Příčiny, mechanismus a důsledky zvýšeného odbourávání tkáňových bílkovin. Spolu se syntézou v buňkách těla neustále dochází k degradaci proteinů působením proteináz. Obnova bílkovin za den u dospělého člověka tvoří 1-2 % z celkového množství bílkovin v těle a je spojena zejména s odbouráváním svalových bílkovin, přičemž 75-80 % uvolněných aminokyselin je opět využito k syntéze.

Preferanskaya Nina Germanovna
Docent, Katedra farmakologie, Farmaceutická fakulta, První moskevská státní lékařská univerzita pojmenovaná po. JIM. Sechenov

Antibiotika mají převážně bakteriostatický účinek, s výjimkou aminoglykosidů, které mají baktericidní účinek, a léků užívaných ve velkých dávkách. Tyto léky mají široké spektrum antimikrobiálního účinku a jsou často používány v klinické praxi, jsou zvláště nepostradatelné při specifické léčbě takových vzácných infekcí, jako je bartonelóza, brucelóza, kryptosporidióza, cystická fibróza, toxoplazmóza, tularémie, tuberkulóza, antrax, cholera, mor atd. .

Část I. Makrolidy

Makrolidy jsou třídou antibiotik, která obsahují v molekule makrocyklický laktonový kruh spojený se sacharidovými zbytky aminocukrů. V závislosti na počtu atomů uhlíku tvořících kruh se rozlišují 14členné, 15členné a 16členné makrolidy. Ze všech existujících antibiotik se makrolidy osvědčily jako vysoce účinné a nejbezpečnější chemoterapeutické látky. Makrolidy se dělí do dvou skupin: přírodní a polosyntetické .

Antimikrobiální účinek makrolidů je způsoben poruchou syntézy proteinů na ribozomech mikrobiální buňky. Makrolidy se reverzibilně vážou na různé domény katalytického peptyltransferázového centra ribozomální podjednotky 50S a inhibují procesy translokace a transpeptidace peptidů, což vede k zastavení skládání molekul proteinu a zpomaluje schopnost mikroorganismů dělit se a reprodukovat. V závislosti na typu mikroorganismu a koncentraci léčiva mají účinek závislý na dávce, vykazují bakteriostatický účinek a ve velkých dávkách a na některé kmeny mikroorganismů - baktericidní účinek. Antimikrobiální spektrum účinku je velmi blízké skupině přírodních penicilinů.

Makrolidy mají lipofilní vlastnosti, rychle se vstřebávají do gastrointestinálního traktu, vytvářejí vysoké tkáňové a intracelulární koncentrace, jsou distribuovány v mnoha tkáních a sekretech, jsou špatně zadržovány v extracelulárních tekutinách a nepronikají do BBB. Jejich účinek se projevuje především ve fázi rozmnožování. Jsou vysoce účinné pouze proti aktivně se dělícím mikroorganismům, proto se osvědčily v léčbě akutního období onemocnění a na zpomalené procesy působí jen málo nebo vůbec.

Mají zvýšenou aktivitu proti gram „+“ kokům a intracelulárním patogenům (chlamydie, mykoplazmata, legionella), potlačují rozvoj gramnegativních koků, difterických bacilů, patogenů brucelózy, amébové úplavice. Na gramových „-“ mikroorganismech z čeledi Enterobacteriaceae P. aeruginosa a gram „-“ anaeroby jsou odolné. Pseudomonas a Acinetobacter jsou přirozeně rezistentní na všechny makrolidy. Rezistence mikroorganismů na tuto skupinu léčiv je spojena se změnami ve struktuře receptorů na podjednotkách 50S ribozomů, což vede k narušení vazby antibiotika na ribozomy. U makrolidů, linkosamidů a fenikolů dochází k vazbě na ribozomální podjednotku 50S na různých místech, což vede k absenci zkřížené rezistence. Charakteristickým rysem antimikrobiálního působení makrolidů je jejich bakteriostatický účinek proti těm formám bakterií, které jsou odolné vůči tak široce používaným skupinám, jako jsou peniciliny, streptomyciny a tetracykliny.

Makrolidy se používají u infekcí dolních cest dýchacích, včetně atypických forem, exacerbace chronické bronchitidy a komunitní pneumonie. Předepisují se při infekcích horních cest dýchacích (sinusitida, otitida, faryngitida, tonzilitida), infekcích dutiny ústní, měkkých tkání, kůže, infikovaného akné a urogenitálních infekcí. Indikace pro jejich použití jsou prevence a léčba mykobakteriózy, prevence revmatické horečky, endokarditidy, s cílem eradikace H. pylori ( klarithromycin). Imunomodulačních vlastností makrolidů se využívá u panbronchonchiolitidy ( klarithromycin, roxithromycin a cystická fibróza azithromycin).

Základní vedlejší efekty při použití makrolidů - gastrointestinální poruchy, jejichž riziko nepřesahuje 5-8%. Ve vzácných případech se u 2-3% vyvinou alergické reakce (kožní vyrážka, otok obličeje, krku, nohou, anafylaktický šok), méně často cholestatická hepatitida a pseudomembranózní kolitida. Nejmenší frekvence podávání makrolidů, zlepšené farmakokinetické parametry nevyžadují úpravu dávky v případě selhání ledvin a jsou pacienty dobře snášeny. Většina makrolidů (zejména erytromycin a klarithromycin) jsou silnými inhibitory cytochromu P-450 (CYP 3A 4, CYP3A5, CYP3A7, CYP 1A 2), proto jejich použití narušuje biotransformaci a zvyšuje maximální koncentraci současně podávaných léků v krvi. To je zvláště důležité vzít v úvahu při používání Warfarin, Cyklosporin, Theofylin, Digoxin, Karbamazepin atd., které se metabolizují v játrech. Jejich kombinované použití může způsobit nejnebezpečnější komplikace (poruchy srdečního rytmu, prodloužení Q-T intervalu, rozvoj končetinové ischemie a gangrény). Spiramycin a azithromycin nepodléhají oxidaci cytochromem P-450. V těle makrolidy procházejí enterohepatální recirkulací, jsou vylučovány převážně žlučí a pouze 5-10 % léčiva je vylučováno ledvinami.

Erythromycin (Erythromycinum) je produkován půdními aktinomycetami (sálavé houby), z jejichž kulturní tekutiny byl izolován v roce 1952. Dobře se vstřebává z gastrointestinálního traktu. V kyselém prostředí žaludku dochází k jeho částečné destrukci, proto by měl být erythromycin podáván v tabletách potažených kyselinovzdorným povlakem, který se rozpouští až ve střevě. Lék snadno proniká do různých tkání, vč. prochází placentární bariérou. Za normálních podmínek se nedostává do mozkové tkáně. Po jednorázové perorální dávce je maximální koncentrace v krvi dosaženo po 2 hodinách. Erythromycin má biologickou dostupnost 2-3 hodiny, takže pro udržení terapeutických hladin v krvi by měl být podáván 4krát denně. Vyšší dávky perorálně: jednorázově - 0,5 g, denně - 2 g. Vylučuje se stolicí a částečně močí. Tablety erythromycinu se nejvíce používají k léčbě zápalu plic, bronchitidy různé etiologie, spály, tonzilitidy, hnisavého zánětu středního ucha, záškrtu a infekcí ran. Droga se používá při těžkých infekčních onemocněních, k léčbě černého kašle, záškrtu. U konjunktivitidy u novorozenců se podává intravenózně, jednotlivá dávka se zředí ve 250 ml izotonického roztoku chloridu sodného, ​​podává se pomalu během hodiny. Při gastroparéze erythromycin v závislosti na dávce stimuluje motilitu žaludku, zvyšuje amplitudu pylorických kontrakcí a zlepšuje antrálně-duodenální koordinaci. Lokálně se používá ve formě masti a roztoku k zevnímu použití k léčbě hnisavých zánětlivých onemocnění kůže, infikovaných ran, trofických vředů, proleženin a popálenin II-III stupně. Rezistence mikroorganismů na erythromycin se rychle rozvíjí, lék je málo toxický a zřídka způsobuje vedlejší efekty. Někdy se objevují dyspeptické poruchy (nauzea, zvracení) a alergické reakce. Biologická dostupnost je významně snížena při užívání erythromycinu s jídlem nebo po jídle, protože jídlo snižuje koncentraci tohoto antibiotika v krvi více než 2krát. K dispozici v trubkovém provedení, potažené. obol. 100 a 250 mg; oční mast 10 g (v 1 g 10 000 jednotek); mast pro vnější a lokální použití 15 mg - 10 tisíc jednotek/g. Čípky pro děti, 0,05 g a 0,1 g. Prášek na injekci, 0,05, 0,1 a 0,2 g, a granule pro přípravu suspenze, 0,125 g a 0,2 g v 5 ml lahvičkách.

Důležitost metabolismu bílkovin pro tělo je dána především skutečností, že základ všech jeho tkáňových prvků tvoří bílkoviny, které se neustále obnovují v důsledku procesů asimilace a disimilace svých hlavních částí. - aminokyseliny a jejich komplexy. Proto jsou poruchy metabolismu bílkovin v různých variantách součástí patogeneze všech patologických procesů bez výjimky.

Role bílkovin v lidském těle:

· struktura všech tkání

růst a oprava (obnovení) v buňkách

· enzymy, geny, protilátky a hormony jsou bílkovinné produkty

vliv na vodní bilanci prostřednictvím onkotického tlaku

· účast na regulaci acidobazické rovnováhy

Obecnou představu o poruchách metabolismu bílkovin lze získat studiem dusíkové bilance těla a životního prostředí.

1. Pozitivní dusíková bilance je stav, kdy se z těla vylučuje méně dusíku, než je přijímáno z potravy. Je pozorován při růstu těla, v těhotenství, po půstu, při nadměrné sekreci anabolických hormonů (GH, androgeny).

2. Negativní dusíková bilance je stav, kdy se z těla vylučuje více dusíku, než je přijímáno z potravy. Rozvíjí se při hladovění, proteinurii, krvácení, nadměrné sekreci katabolických hormonů (tyroxin, glukokortikoidy).

Typická porušení metabolismus bílkovin

1. Porušení množství a kvality bílkovin vstupujících do těla

2. Porucha vstřebávání a syntézy bílkovin

3. Porušení metabolismu intersticiálních aminokyselin

4. Porušení proteinového složení krve

5. Porušení konečných fází metabolismu bílkovin

1. Porušení množství a kvality bílkovin vstupujících do těla

A) Jeden z nejvíce běžné důvody poruchy metabolismu bílkovin je kvantitativní nebo vysoká kvalita nedostatek bílkovin. To je způsobeno omezeným přísunem exogenních bílkovin během půstu, nízkou biologickou hodnotou potravinových bílkovin a nedostatkem esenciálních aminokyselin.

Projevy nedostatku bílkovin:

negativní dusíková bilance

zpomalení růstu a vývoje těla

nedostatečnost procesů regenerace tkání

ztráta váhy

Snížená chuť k jídlu a vstřebávání bílkovin

Extrémními projevy nedostatku bílkovin jsou kwashiorkor a nutriční marasmus.

Nutriční marasmus je patologický stav, který vzniká v důsledku dlouhodobého úplného hladovění a je charakterizován celkovým vyčerpáním, metabolickými poruchami, svalovou atrofií a dysfunkcí většiny orgánů a systémů těla.

Kwashiorkor je onemocnění, které postihuje děti. nízký věk, je způsobena kvalitativním a kvantitativním nedostatkem bílkovin za podmínky obecného kalorického přebytku potravy.

b)Nadměrný příjem bílkovin způsobuje následující změny v těle:

pozitivní dusíková bilance

dyspepsie

· dysbakterióza

střevní autoinfekce, autointoxikace

averze k proteinovým potravinám

2. Porucha vstřebávání a syntézy bílkovin

· poruchy odbourávání bílkovin v žaludku (gastritida se sníženou sekreční aktivitou a nízkou kyselostí, resekce žaludku, nádory žaludku). Bílkoviny jsou nositeli cizorodé antigenní informace a musí být při trávení odbourávány, ztrácejí svou antigenicitu, jinak jejich neúplné odbourání povede k potravinovým alergiím.

· malabsorpce ve střevě (akutní a chronická pankreatitida, nádory slinivky břišní, duodenitida, enteritida, resekce tenkého střeva)

patologické mutace regulačních a strukturních genů

Dysregulace syntézy bílkovin (změna poměru anabolických a katabolických hormonů)

3. Porušení metabolismu intersticiálních aminokyselin

1. Porucha transaminace (tvorba aminokyselin)

· nedostatek pyridoxinu (vit. B 6)

· půst

onemocnění jater

2. Porucha deaminace (destrukce aminokyselin) způsobuje hyperaminoacidemii ® aminoaciduria ® změny v poměru jednotlivých aminokyselin v krvi ® narušená syntéza bílkovin.

nedostatek pyridoxinu, riboflavinu (B 2), kyseliny nikotinové

hypoxie

· půst

3. Porucha dekarboxylace (probíhá tvorbou CO 2 a biogenních aminů) vede ke vzniku velkého množství biogenních aminů ve tkáních a narušení místního krevního oběhu, zvýšené vaskulární permeabilitě a poškození nervového systému.

hypoxie

ischemie a destrukce tkání

4. Porušení proteinového složení krve

Hyperproteinémie - zvýšení plazmatických bílkovin > 80 g/l

Důsledky hyperproteinémie: zvýšená viskozita krve, změny jejích reologických vlastností a zhoršená mikrocirkulace.

Hypoproteinémie– snížení bílkovin v krevní plazmě< 60 г/л

· půst

Zhoršené trávení a vstřebávání bílkovin

Porucha syntézy bílkovin (poškození jater)

ztráta bílkovin (ztráta krve, poškození ledvin, popáleniny, záněty)

zvýšené odbourávání bílkovin (horečka, nádory, katabolické hormony)

Důsledky hypoproteinémie:

· ¯ odolnost a reaktivita organismu

· narušení funkcí všech tělesných systémů, protože je narušena syntéza enzymů, hormonů atd.

5. Porušení konečných fází metabolismu bílkovin. Patofyziologie konečných fází metabolismu bílkovin zahrnuje patologii procesů tvorby dusíkatých produktů a jejich odstraňování z těla. Zbytkový dusík v krvi je nebílkovinný dusík zbývající po vysrážení bílkovin.

Normálně 20-30 mg% složení:

· močovina 50%

aminokyseliny 25%

· ostatní dusíkaté produkty 25 %

Hyperazotémie – zvýšení zbytkového dusíku v krvi

Hromadění zbytkového dusíku v krvi vede k intoxikaci celého těla, především centrálního nervového systému a rozvoji kómatu.

Jsou tu také toxické účinky spojené s přímým účinkem xenobiotik na mikrosomální monooxygenázy. Typický je zde mechanismus toxického účinku tetrachlormethanu, který se rozpouští ve všech membránových prvcích jaterních buněk s převládající akumulací v mikrozomální frakci. Zde se váže na cytochrom P-450 a rychle probíhající redukční reakce vede ke vzniku radikálu CCl3, který je spouštěčem mechanismu škodlivého účinku tohoto xenobiotika.

Radikál prudce stimuluje peroxidace lipidů způsobuje poškození biomembrán a vede k destrukci cytochromu P-450. V důsledku toho tyto mechanismy ve spojení s dalšími, méně významnými, způsobují buněčnou smrt. Pro zde stručně popsaný mechanismus toxicity zavedl A.I. Archakov termín „smrtelný rozpad“.

Při interakci xenobiotika s mikrozomálními monooxygenázami nemohou vznikat radikály, ale stabilní, vysoce toxické produkty vedoucí k intoxikaci. Tato verze toxického účinku se nazývá "smrtící syntéza". Například vznik toxické kyseliny fluorocitrónové z fluoroacetátu, hromadění formaldehydu a kyseliny mravenčí při oxidační přeměně methanolu atp.

Všechno chemické substance, poškozující syntézu bílkovin, lze rozdělit do 2 skupin. První z nich zahrnuje xenobiotika, která nepřímo ovlivňují syntézu bílkovin prostřednictvím změn bioenergetických procesů, hormonálního stavu, propustnosti biomembrán atd. Porušení syntézy proteinů v mechanismu jejich toxického působení je sekundárním jevem, který komplikuje, ale neurčuje vývoj intoxikace. Příkladem mohou být chlorované uhlovodíky. Tetrachloralkany tedy inhibují inkorporaci methioninu a lysinu do sérových a jaterních proteinů.

Existuje také další mechanismus: v procesu metabolismu xenobiotik vznikají aktivní radikály a peroxidy, ovlivňující fosfolipidy membrán endoplazmatického retikula a poškozující je, což přispívá k narušení syntézy proteinů. Zejména inhalace dichlorethanu vede k inhibici inkorporace leucinu do jaterních proteinů myší a způsobuje poškození polyribozomálních struktur hepatocytů. Při silikóze je v plicích inhibována syntéza makrofágových proteinů; při chronické beryllióze dochází k narušení procesů inkorporace aminokyselin do plicních proteinů.Vlivem olova je inhibováno využití methioninu pro syntézu bílkovin; Tento proces je také potlačován organickými sloučeninami rtuti.

Druhá skupina xenobiotika Termín "sloučeniny" zahrnuje sloučeniny, které přímo inhibují syntézu proteinů, buď interferencí s transkripčními nebo translačními procesy. Významná část xenobiotik narušuje transkripční procesy, poškozuje matrix, tzn. DNA. Pod jejich vlivem dochází k narušení kovalentních vazeb mezi nukleotidy a úpravě jejich funkčních skupin v důsledku tvorby komplexů, ztráty nebo zničení úseků řetězce DNA. Přesně tak fungují alkylační sloučeniny. Blokuje DNA velká skupina antibiotika. Vlastnosti matrice Poškozuje DNA velká třída xenobiotika akridinové řady, interkalující mezi bázemi nukleových kyselin.

Jako výsledek syntéza mRNA klesá(matricová ribonukleová kyselina) a biosyntéza proteinů je inhibována. Amanitiny, produkty jedovatých hub rodu Amanita, narušují transkripci inhibicí aktivity RNA polymerázy, což také vede k potlačení syntézy bílkovin.

Xenobiotika, které narušují překlad, lze rozdělit do skupin podle toho, v jaké fázi překladu působí. Například ve stadiu zahájení translačního procesu působí dihydroxybutyraldehyd a methylglyoxal, syntetické anionty - polyvinylsulfát, polydextransulfát atd. a toxiny hub trichothecenů. Mechanismus jejich účinku však může být odlišný: alifatické aldehydy blokují připojení mRNA k ribozomům; polyvinylsulfát se váže na ribozomy v místě, kde se váže mRNA; jiné polyanionty blokují interakci ribozomálních podjednotek. Xenobiotika, která narušují translaci ve fázi prodlužování, mohou mít také různé mechanismy účinku. Například tvorba peptidové vazby ve fázi prodlužování je blokována erythromycinem a oleandomycinem. Difterický toxin narušuje translokaci. Cykloheximid a jeho deriváty narušují translokaci trochu jiným způsobem. Ve fázi ukončení translačního procesu působí kyselina tenuazonová, která potlačuje separaci nově vzniklých proteinů z ribozomů.

Na závěr úvahy poruchy syntézy bílkovin xenobiotika budou indikovat možnost potlačení procesů aktivace aminokyselin a inhibice aktivity aminoacyl-tRNA syntetáz. Mezi takto působící látky patří především syntetická analoga přírodních aminokyselin, např. 5-methyltryptofan, 2-methylhistidin, methylhomocystein, cisfluorprolin, fluorfenylalanin, ethionin, kanavanin atd. Tato xenobiotika inhibují zabudovávání přírodních aminokyselin do bílkovin v důsledku kompetitivní inhibice odpovídající aminoacylsyntetázy.

Obecný biologický mechanismus provádění toxických účinků je také porucha bioenergetických procesů, obvykle spojená s mitochondriálním strukturně-metabolickým komplexem.